香港治疗肺癌： PD-L1 蛋白表达是零，免疫治疗是否有效？

问：我肿瘤的 PD-L1 蛋白表达是零,免疫治疗对我有效吗?

有香港临床肿瘤科医生表示,对肺癌的肿瘤测试 PD-L1 表达水平的方法非常简单,只要将一片组织切片,并染上某种 PD-L1 蛋白抗体,然后在 100 粒癌细胞上计算上色的数目便可。完全没有癌细胞上色,便是 0% 表达。而PD-1 或 PD-L1 抑制剂的免疫治疗方法,与肿瘤上的 PD-L1 蛋白表达水平息息相关。理论上就是这些经由肿瘤直接释放或间接刺激周边白血球细胞所释放的 PD-L1 蛋白,抑压接近癌细胞的杀手 T 细胞,导致免疫系统忽略了癌细胞的存在,纵容它不受控制地生长。理论上,PD-L1 蛋白的表达水平愈高,肿瘤便愈依赖这个免疫检查点机制去避开免疫系统,如果使用相应的 PD-1 或 PD-L1 抑制剂,预期治疗功效会更高。那么,如果肿瘤切片检查发现完全没有 PD-L1 蛋白,是否代表完全无法从免疫治疗中获益呢?

其实不然。首先,在 PD-L1 检测方法上,本身就存在了很多不确定的因素。**,用作检测的 PD-L1 抗体,在坊间至少有四款(22C3、28-8、SP263 和 SP142),各自有微小差异,当肿瘤在其中一个方法上的蛋白表达为 0% 时,若然使用其他抗体在同一个病理标本作检测,由于个别差异,例如黏合在细胞的不同位置(细胞质区域或膜外区域),便可能意外地得出阳性(1% 以上)的结果。

第二,2019 年的一项研究发现同一名患者身上,不同肿瘤的位置以及同一个肿瘤内不同的部位,都有机会得出截然不同的 PD-L1 蛋白表达水平。以在肺部肿瘤的 PD-L1 为 0% 的群组为例,拿同一名患者扩散至其他位置的肿瘤作检测,有接近一半(47%)的肿瘤会变为阳性 1% 以上。当中更有极端例子,从 0% 转变为 100%。由此可见,PD-L1 蛋白的表达水平非常不稳定,虽然它有一定的预测作用,但是绝对不能用作排除免疫治疗功效的一个指标。另外,在临床数据上,就第二线治疗而言,单一免疫治疗在鳞状肺癌上的功效与 PD-L1 蛋白的表达水平并无关联性;而在肺腺癌上,即使 PD-L1 蛋白表达为 0% 表达,在减少死亡风险的能力上,功效都不逊于紫杉醇类化疗药物。在一线结合化疗的情况下,根据一项 2019 年的研究数据,即使 PD-L1 蛋白表达为 0% 的肺腺癌患者,额外加上免疫治疗药物可以减低患者 48% 的死亡风险,大大延长患者的存活时间。如此显著的临床益处,相信原因有几个：

**,正正是以上提及的 PD-L1 检测方法的不确定因素,令肿瘤错误地被界定为 PD-L1 0% 表达度。

第二,部分患者病情恶化时身体状况迅速变差,令免疫系统的功低较弱,即使其后使用免疫治疗,药效亦会减弱;甚至有部分患者的体能状态糟糕得完全无法接受任何治疗,丧失了利用免疫治疗延长寿命的机会。

综合以上种种,每当遇上扩散性的肺癌患者,如果没有合适的标靶药可用,无论 PD-L1 蛋白表达水平高或低,我都建议尽早同步联合使用化疗和免疫治疗,千万不要因为一个低一致性的 PD-L1 检测方法而排除使用有效的救命药物。

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